Articulo Original
Recepción: 17 Enero 2020
Aprobación: 16 Mayo 2020
Financiamiento
Fuente: Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico y Tecnológico C.D.C.H.T.
Nº de contrato: bajo el código 003-CS-2013.
Beneficiario: Equipo de investigacion de Unidad de Farmacología Clínica, Unidad clínica de Hipertensión y Factores de Riesgo Cardiovascular, Decanato de Ciencias de la Salud, Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado, Barquisimeto, Venezuela
Resumen: El aumento de las especies reactivas de oxígeno se genera cuando se dan condiciones oxidantes, como en la obesidad y conllevan a enfermedades crónicas como la hipertensión arterial. El estrés oxidativo se ha reportado como desencadenante y resultado de la hipertensión arterial, que afecta a la salud cardiovascular. El objetivo del presente estudio fue determinar el estrés oxidativo y su asociación con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en adolescentes con sobrepeso y obesidad, para esto se determinaron parámetros clínicos y paraclínicos, se evaluaron factores de riesgo cardiovasculares, como hipertensión arterial, dislipidemia, obesidad, sobrepeso y parámetros de estrés oxidativo. El muestreo fue no probabilístico y estuvo conformado por 34 adolescentes, con edades entre 13 y 19 años, los cuales se agruparon según el valor de Índice de Masa Corporal (IMC) normopeso (IMC entre 18.5 y 24,9) conformado por 10 jóvenes y 24 con sobrepeso/obesidad (IMC mayor a 25). Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS versión 19, se presentan los promedios ± la desviación estándar, además se realizó un modelo de regresión lineal múltiple para cada una de las variables dependientes utilizadas para determinar el estrés oxidativo, se aceptó significancia estadística ante valores de p≤0,05. En los adolescentes estudiados, no se encontró asociación entre los antecedentes familiares cardiovasculares y las variables evaluadas, además se observó mayor estrés oxidativo en pacientes con sobrepeso/obesidad, estadísticamente significativo y se asociació con el IMC, la urea y la colesterolemia total. En conclusión, existe asociación entre el estrés oxidativo y FRCV en adolescentes con IMC mayor a 25.
Palabras clave: Obesidad, sobrepeso, factores de riesgo cardiovascular, estrés oxidativo.
Abstract: The increase of reactive oxygen species is generated when oxidative conditions occur, as in obesity and lead to chronic diseases such as high blood pressure. Oxidative stress has been reported as a trigger and result of high blood pressure, which affects cardiovascular health. The objective of the present study was to determine oxidative stress and its association with Cardiovascular Risk Factors (CVRF) in overweight and obese adolescents, for this clinical and paraclinical parameters were determined, and cardiovascular risk factors were evaluated, such as hypertension, dyslipidemia, obesity, overweight and markers of oxidative stress. The sampling was non-probabilistic and consisted of 34 adolescents, with ages between 13 and 19 years, which were grouped according to the value of Body Mass Index (BMI) in normal (BMI between 18.5 and 24.9) with 10 patient and overweight/obesity (BMI greater than 25). The data were analyzed with the statistical package SPSS version 19, the averages ± the standard deviation is presented, additionally a multiple linear regression model was applied for each of the dependent variables used to determine the oxidative stress, statistical significance was accepted before values of p≤0.05. In the adolescents studied, no association was found between the cardiovascular family history and the evaluated variables, in addition, greater oxidative stress was observed in overweight/obese patients, statistically significant and association with BMI, urea and total cholesterol. In conclusion, there is an association between oxidative stress and CVRF in adolescents with a BMI greater than 25.
Keywords: Obesity, overweight, cardiovascular risk factors, oxidative stress.
INTRODUCCIÓN
El estrés oxidativo se considera un estado fisiopatológico que agrava la salud cardiovascular, vinculándose con presión arterial elevada y con alteraciones del perfil lipídico. El desequilibrio entre las especies reactivas de oxígeno y los mecanismos antioxidantes es clave en el inicio del estrés oxidativo, que ocasiona alteraciones transitorias o definitivas de la relación estructura/función de todos los niveles de organización biológica1,2. Las especies reactivas de oxígeno, se producen normalmente en el organismo como resultado del metabolismo celular y son generados a partir del oxígeno molecular, éste entra a la cadena respiratoria para reducirse a agua y durante el proceso se obtiene el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo3.
De esta manera, la concentración de estas especies, es fisiológica y finamente controlada por acción de antioxidantes2. Sin embargo, al romperse la homeostasis redox y desencadenar un estado de estrés oxidativo, ya sea por una mayor producción de especies reactivas y/o menor acción antioxidante, se dan condiciones desfavorables para el sistema cardiovascular que aumenta la probabilidad de que el paciente sufra un Factor de Riesgo Cardiovascular (FRCV), el cual se conoce como aquella condición o característica que aumenta la probabilidad de presentar una enfermedad cardiovascular en los próximos años4.
Clásicamente los FRCV se conocen como aquellos factores no modificables, como la edad, sexo, historia familiar y los modificables, es decir que pueden ser controlados, sea por mejorar el estilo de vida y/o por la indicación de la terapia farmacológica adecuada. Entre los FRCV modificables encontramos: la hipertensión arterial sistémica, dislipidemias, tabaquismo, diabetes mellitus, sendentarismo, sobrepeso y obesidad. Un gran número de enfermedades cardiovasculares pueden evitarse controlando estos FRCV5,6.
En este sentido, es conocido que las modificaciones vasculares se relaciona con el inicio y progreso de las enfermedades cardiovasculares, de esta forma, se ha evaluado el valor del estrés oxidativo en la hipertensión arterial, uno de los principales FRCV, observándose que el sistema renina angiontensina, que participa activamente en el control del tono vascular y del volumen plasmático, ejerce acciones pro-oxidantes por la activación de receptores tipo 1 de angiotensina II, y activación de oxidasas en el vaso sanguíneo, promoviendo el desarrollo y mantenimiento del estrés oxidativo, además induce proliferación de las células del músculo liso vascular, mecanismo fundamental en las acciones hipertensivas de este sistema7.
Otros FRCV relacionados con el estrés oxidativo, han sido las alteraciones del perfil de lípidos y la inflamación, condiciones que exacerban el estrés oxidativo, contribuyendo al deterioro de la función endotelial y progresión de la aterogénesis. La hipercolesterolemia activa las principales enzimas productoras de oxidantes, como la xantina oxidasa, las NADPH oxidasas y las mieloperoxidasas, lo que genera mayor producción de especies reactivas de oxígeno8. El estrés oxidativo afecta la disponibilidad de óxido nítrico endotelial, desacopla la enzima óxido nítrico sintasa endotelial y aumenta la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) atrapadas en el espacio subendotelial, provocando así, la inflamación vascular mediante la introducción de monocitos en la túnica intima. La captación no regulada de LDL oxidadas por monocitos diferenciados conduce a la formación de células espumosas, produciendo numerosas moléculas de estrés proinflamatorio y oxidativo, citoquinas y factores de crecimiento, que agravan aún más el proceso aterogénico9.
De la misma manera, el hábito tabáquico, como FRCV ha demostrado aumentar el estrés oxidativo, la inflamación y alteraciones del metabolismo energético. Así, el tabaco aumenta la actividad de las NADPH oxidasas e induce el agotamiento de las enzimas antioxidantes, sumándose a los procesos de remodelado como la hipertrofia de los miocitos, fibrosis cardíaca, y disfunción sistólica10. Además, los fumadores muestran altos niveles de citoquinas inflamatorias circulantes, como factor de necrosis tumoral (TNF- α), que también están involucrados en la remodelación cardíaca, muerte celular y producción de ROS11.
Por su parte, las alteraciones del metabolismo como la diabetes mellitus, caracterizada por hiperglicemia, insuficiencia en la producción o acción de la insulina producida por las célula beta pancreáticas; se vincula con la formación de especies reactivas de oxígeno en exceso, resultando en la glucosilación no enzimática de las proteínas, la oxidación de la glucosa y el aumento de la peroxidación lipídica, contribuyendo a los daños enzimáticos de la maquinaria celular y así, a una mayor resistencia a la insulina12.
Algo semejante ocurre en el sobrepeso y la obesidad, donde la inflamación y el predominio oxidativo son clave, con mayor actividad mitocondrial y por ende mayor producción de especies reactivas de oxígeno, incrementando la actividad de quinasas de residuos de serina/treonina, mecanismo relacionado con la inhibición de varias vías de señalización, como el sustrato del receptor de insulina; además estimula la lipólisis y aumenta los ácidos grasos libres13.
De esta forma, se hace notorio que estos factores están ligados a alteraciones del equilibrio redox, contribuyendo significativamente a la aparición de diferentes tipos de afecciones cardíacas. La mayoría de los factores de riesgo que inducen un cambio del equilibrio oxidativo están relacionados con los hábitos de vida, de allí la importancia de que sean abordados, monitoreados y modificados de manera precoz, permitiendo la restauración potencial de los parámetros clínicos fisiológicos cardiovasculares. Un adulto con uno o varios FRCV probablemente haya adquirido esos hábitos antes de su vida adulta, por ejemplo, es sabido que la obesidad infantil tiene un alto riesgo de mantenerse en la adolescencia y en la edad adulta, además el diagnóstico de obesidad a cualquier edad se asocia con aumento del riesgo de padecer alguna enfermedad cardiovascular, y mayor probabilidad de morbilidad que afecta a múltiples sistemas14,15.
La exposición a FRCV en la edad pediátrica y la adolescencia se vincula con el desarrollo de procesos inflamatorios y de remodelado de la pared vascular y el miocardio en el adulto. Por estas razones, la obesidad y sobrepeso en el adolescente, se ha reportado como un predictor de enfermedad coronaria en el adulto, así mismo se asocia con un engrosamiento de la pared íntima y media de la arteria carótida en la vida adulta16.
De la misma forma, la obesidad es actualmente uno de los principales problemas de salud pública. Tiene una distribución mundial, afectando a ambos sexos, tanto a sociedades desarrolladas como en desarrollo, se ha incrementado exponencialmente en las últimas décadas, con una proporción más alta entre los jóvenes afroamericanos y latinos17.
En base a estos planteamientos, el objetivo del presente estudio es determinar el estrés oxidativo y su asociación con FRCV en adolescentes con sobrepeso u obesidad de una institución de educación diversificada del Municipio Iribarren, estado Lara, Venezuela, para lograr la búsqueda e intervención sobre los FRCV en los adolescentes como medida preventiva de enfermedades cardiovasculares.
METODOLOGÍA
Se efectuó una visita a la Unidad Educativa Instituto “Santa Teresita del niño Jesús”, previa autorización de la directiva de la institución, para informar sobre el trabajo a realizar y solicitar el consentimiento-asentamiento escrito y firmado.
Se desarrolló una investigación descriptiva transversal, el muestreo fue no probabilístico y estuvo conformado por 24 adolescentes con sobrepeso u obesidad y 10 adolescentes sin alteraciones de peso, este fue el grupo control, quienes participaron en el estudio voluntariamente. Se realizaron las historias clínicas completas con especial énfasis en medidas antropométricas y toma de muestra sanguínea de los sujetos de estudio, y antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares: obesidad, hipertensión arterial, diabetes en familiares de primer grado de consanguineidad. Los criterios de inclusión fueron, la firma del consentimiento-asentamiento escrito, por parte de los padres o representantes del participante y del adolescente, la edad entre 13 y 19 años. Se excluyó a individuos sin el consentimiento-asentimiento informado y con diagnóstico de hipertensión arterial y/o, resisencia a la insulina o diabetes mellitus.
En cuanto a los paramétros bioquímicos se evaluó el perfil lipídico y de metabolismo de carbohidratos. Adicionalmente, se realizaron exámenes especiales para cuantificar el estrés oxidativo como el Malondialdhído (MDA), dienos conjugados. Las muestras sanguíneas fueron procesadas de acuerdo a los estándares conocidos y prestablecidos en el Laboratorio Clínico de la Unidad de Farmacología Clínica, Decanato de Ciencias de la Salud, y en la Unidad de Investigaciones en Ciencias Funcionales Dr. Haity Moussatché (UNIHM) del Decanato Ciencias Veterinarias, de la Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado, Barquisimeto.
Peso y Talla: con balanza de báscula, provista de tallímetro. Se pesaron los adolescentes con ropa ligera, sin calzado, en horas de la mañana y en ayunas. Fueron tallados en posición de pie, de espalda al estadiómetro y se registró la medida en metros. Se calculó el índice de masa corporal (IMC) y según los valores de IMC se considerarón de bajo peso si era menor a 18, eutrófico entre 18 y 24,9 kg/m2; sobrepeso entre 25 y 29,9 kg/m2 y obesidad si IMC ≥ 30 kg/m2.
Medición de presión arterial (PA): La Presión arterial Sistólica (PAS), diastólica (PAD), fueron medidas en ambiente tranquilo, temperatura agradable y con reposo previo de 5 minutos, expresada en mmHg.
El estrés oxidativo se determinó mediante la presencia de Dienos Conjugados (DC), los cuales se determinaron por el método descrito por Wallin, Rosengren, Shertzer y Camejo18. El producto coloreado resultante se leyó a una longitud de onda de 232 nm y los resultados se expresaron como moles de DC/mg proteína x 103. Además se determinó el MDA por el Test para Sustancias Reaccionantes con el Ácido 2-tio Barbitúrico (TBARS, por su siglas en inglés), de acuerdo a la técnica de Ohkawa, Ohishi, y Yagi19, el producto coloreado se midió a una longitud de onda de 532 nm y los resultados se expresaron como nmoles de MDA/mg proteínas.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Las variables cuantitativas se presentaron como promedios ± la desviación estándar, se representaron en gráficos o tablas, según las características descritas. Se compararon los grupos en relación con la edad y el género, para determinar la comparabilidad. La edad, peso, talla e índice coporal a través de la prueba t de Student y el sexo a través del Test Exacto de Fisher. Luego, se compararon los grupos en relación con los antecedentes cardiovasculares familiares, estos fueron analizados a través del Test exacto de Fisher.
Adicionalmente, para determinar la posible relación entre los parámetros antropométricos y el estrés oxidativo, se aplicó un modelo de regresión lineal múltiple para cada una de las variables dependientes utilizadas para determinar el estrés oxidativo, considerándose significancia estadística si p≤0,05. Se utilizaron los programas GraphPad Prism versión 6.01, Microsoft ® Excel 2007 y SPSS versión 19.
RESULTADOS
En el cuadro N°1 se presenta la edad promedio del grupo de pacientes con Normopeso fue de 15,70 ± 1,49 años, y del grupo con Sobrepeso/Obesidad fue de 15,67 ± 1,43 años, además se puede apreciar la distribución según el sexo y parámetros antropométricos.
En relación con los antecedentes familiares cardiovasculares (cuadro N°2), cada uno fue evaluado a través del Test exacto de Fisher y ninguno mostró asociación con las variables evaluadas. En cuanto a los parámetros cardiovasculares que se presentan en el cuadro N°3, de los parámetros evaluados PAS, PAD y frecuencia cardiaca, sólo la frecuencia cardiaca mostró ser mayor en adolescentes con sobrepeso/obesidad de forma significativa (p = 0,0273). De los parámetros bioquímicos evaluados, el colesterol total del grupo Sobrepeso/Obesidad fue de 184,14 ± 19,68 md/dL y para el grupo Normopeso fue de 135,52 ± 16,10 md/dL y el LDL colesterol fue de 109,35 ± 28,47 y 81,86 ± 13,37 md/dL estos resultados fueron mayores en los adolescentes con sobrepeso/obesidad (p < 0,001 y p = 0,0066; respectivamente).
En cuanto al estrés oxidativo, las dos variables evaluadas malondialdehído (MDA), y Dienos Conjugados (DC), como se aprecia en el gráfico N°1, fueron significativamente más altos en los adolescentes con Sobrepeso/Obesidad en comparación con los Normopeso. Para determinar cuáles de las variables influyen en el estrés oxidativo se procedió a realizar un modelo de regresión lineal múltiple, utilizando el método paso a paso, o pasos sucesivos, en el cuál las variables se introducen al modelo de mayor a menor influencia, dejando fuera las que no tienen relación con la variable dependiente.
En función de este modelo, los valores de DC, se asociaron positivamente con el aumento del valor de IMC (r2= 0,379, p=0,022) y de urea (r2= 0,379, p=0,003), pudiendo predecir un aumento de 0,044 moles de hidrop/mg de proteinas de DC por cada kg/m2 de IMC y un aumento de 0,025 moles de hidrop/mg de proteinas de DC y por cada mg/dL de urea (Gráfico N°2). Al realizar el modelo con MDA como variable dependiente se obtuvo asociación a la colesterolemia total (r2= 0,246, p=0,003). En función de este modelo se puede predecir un aumento en 0,011 nmoles/mg de proteinas de MDA por cada mg/dl de colesterolemia. Aunque la frecuencia cardiaca es significativamente diferente entre los grupos, no se asoció directamente a ninguno de los modelos de regresión.
DISCUSIÓN
Los adolescentes con Sobrepeso/Obesidad evaluados en el presente estudio, mostraron valores significativamente mayores de frecuencia cardiaca, colesterol total y LDL- colesterol, no así de triglicéridos plasmáticos; en comparación a los adolescentes con normopeso (Cuadro N°1 y 3), resultados encontrados en otros estudios, donde se describe que ya desde esta etapa de vida pueden presentarse dislipidemias combinadas, con valores elevados de triglicéridos, valores de normales o elevados de LDL-colesterol y reducción de la HDL-colesterol20.
Estos resultados pueden deberse a hábitos alimenticios inadecuados y sedentarismo, asociación que ya han sido reportado por otros investigadores21. De igual manera, estos hallazgos de dislipidemia indican la posibilidad de desencadenar la enfermedad arteriosclerótica o la predisposición a otras enfermedades cardiovasculares en la adultez. Es importante mencionar que el LDL-colesterol es una biomolécula clave en el inicio del proceso inflamatorio y oxidativo de la pared vascular y en la alteración de la geometría cardiaca16,22.
Adicionalmente, los adolescentes con Sobrepeso/Obesidad mostraron diferencias en la frecuencia cardiaca, siendo significativamente más alta en este grupo, situación fisiopatológica que se atribuye a la mayor activación del sistema autónomo adrenérgico, descrita en personas obesas. Esta mayor activación se ha relacionado con estados de hiperinsulinemia, la cual condiciona a la desensibilización de receptores colinérgicos y por ende disminución del tono del sistema parasimpático, adicionalmente es conocido que el sistema adrenérgico activa al sistema renina, angiotensina y aldosterona por medio de la estimulación de células β presentes en el aparato yuxtaglomerular y así aumentar los niveles de renina23,24.
Por otro lado, en cuanto a la evaluación de marcadores del estrés oxidativo, se apreciaron valores significativamente mayores en los adolescente con Sobrepeso/Obesidad en relación a los adolescentes sin alteraciones de peso (Gráfico N°1). Así como también, se encontró asociación significativa entre el aumento del IMC, urea y los DC, además de asociación entre MDA y colesterolemia total (Gráfico N°2 y 3). Anteriormente, en adultos con sobrepeso y obesidad, se han encontrado niveles elevados de MDA, asociados a mayor grasa intrabdominal, reducción de óxido nítrico y valores elevados de interleucina 1, citocina proinflamatoria, contribuyendo todos estos elementos en la fisiopatología de enfermedades cardiovasculares25,26,27.
Por su parte, se ha descrito la influencia de mediadores del sistema renina angiotensina, como la angiotensina II sobre células epiteliales del túbulo renal proximal con aumento de la actividad de las NADPH oxidasas. Adicionalmente otros estudios demuestraron en modelos animales obesos, que una dieta alta en grasas induce a niveles más altos de urea, creatinina y del perfil lipídico, mostrando además correlación positiva entre función renal y actividad de catalasas y concentraciones de MDA en el tejido renal. Resultados semejantes a los obtenidos en la presente investigación, apuntando a los mecanismos moleculares por los que la obesidad, se ha propuesto como una enfermedad que altera la función renal32,33.
En conclusión, los niveles de malodialdehido y dienos conjugados se asociaron positivamente a otros factores de riesgo cardiovascular en la muestra estudiada, es así, como el MDA se asoció con valores de colesterolemia y a mayores valores de IMC y de urea, mayores niveles de dienos conjugados en adolescentes con sobrepeso u obesidad.
Agradecimientos
Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico y Tecnológico C.D.C.H.T.
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[Artículo corregido ] https://revistas.uclave.org/index.php/rvsp/article/view/2970
